14-10-2023
|
Тилорон (Tiloronum)
|
||
| Химическое соединение | ||
|---|---|---|
| ИЮПАК | 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорид | |
| Брутто- формула |
C25H36Cl2N2O3 | |
| Мол. масса |
483,47094 г/моль | |
| CAS | ||
| PubChem | ||
| Классификация | ||
| Фарм. группа | • иммуномодуляторы • противовирусные средства[1] |
|
| АТХ | ||
| Лекарственные формы | ||
| таблетки 60 и 125 мг, покрытые оболочкой;[2]
капсулы 125 мг |
||
| Торговые названия | ||
| «Амиксин», «Лавомакс», «Тилаксин», «Тилорон»[2] | ||
Тилоро́н — синтетическое низкомолекулярное соединение, обладающее противовирусными свойствами и способностью индуцировать интерферон при пероральном введении. Также имеются сообщения о его противоопухолевых и противовоспалительных свойствах. В лекарственных формах используется в виде дигидрохлорида[3].
Зарегистрирован в России[4], на Украине[5] и в Казахстане[6] в качестве противовирусного и иммуномодулирующего лекарственного препарата. Сведения о применении тилорона в качестве лекарственного средства за пределами бывшего СССР отсутствуют.
Тилорон входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
Первое упоминание о 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси] флуореноне-9 встречается в заявке на патент США № 788,038 от 30 декабря 1968 года (патент США № 3592819), где описывается получение (в числе других соединений, впоследствии получивших общее название «Аналоги тилорона» — Tilorone Analogs) и противовирусные свойства этого вещества. Первыми же публикациями в научном журнале стали статьи Gerald D. Mayer и Russell F. Krueger в журнале Science — одном из наиболее авторитетных научных изданий (импакт-фактор для 1981 г превышает 138)[7][8]. Первые испытания безопасности и индукции интерферона на людях датируются 1971 г[9]. В 1973 в журнале Антибиотики была опубликована статья Зинаиды Виссарионовны Ермольевой с соавторами, посвященная интерфероногенным свойствам тилорона[10]. Эта статья, по-видимому, разбудила интерес к тилорону советских ученых. В 1975 г в Физико-химическом институте АН УССР (Одесса) Литвинова Л. А. с сотрудниками впервые в СССР синтезировала тилорон[11].
Тилорон, а также его производные, активно исследуется. Подробно исследована фармакокинетика тилорона[12], изучаются особенности действия тилорона на иммунные и не иммунные клетки[13][14], противовирусное[15][16], противогипоксическое действие[17], исследуется сродство тилорона к α7-никотиновым рецепторам[18][19].
Тилорон имеет в своей структуре одновременно катионные и липофильные группы. Вещества с таким строением, например, амиодарон, азитромицин (сумамед), гентамицин, бромгексин, эритромицин, и др. способны вызывать фосфолипидоз — нарушение обмена фосфолипидов в клетках[20][21]. В экспериментах было показано, что в результате 8-недельного введения тилорон вызывает у крыс умеренный липидоз в ганглиоцитах и слабый липидоз в пигментном эпителии[22].
Данные экспериментов на животных показали, что тилорон вызывает накопление гликозаминогликанов в клетках[23], способное приводить к мукополисахаридозу[24]. Именно с этим свойством тилорона связывают[25][26][27] его способность задерживать развитие прионных болезней (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, «коровье бешенство», болезнь Крейцфельда-Якоба у людей), что послужило основанием запатентовать [EP 1736162 A1][28] его в этом качестве.
Поскольку врожденный мукополисахаридоз у людей приводит к патологии скелета, проведены эксперименты на крысах с целью установить, вызывает ли индуцированный мукополисахаридоз подобные эффекты. У крыс, получавших тилорон в дозах 60-80 мг/кг в течение 6 — 25 недель развивалась остеопения, частично обратимая через 6 месяцев после отмены препарата[29].
Тилорон демонстрирует выраженный эффект эмбриональной летальности у крыс. Проведены эксперименты, подтверждающие нарушение синтеза простагландина у беременной самки, что приводит к прерыванию беременности[30][31].
Однократное пероральное применение тилорона в дозах 3 — 100 мг/кг приводило к появлению вакуолей и/или гранул в цитоплазме лимфоцитов периферической крови животных (мыши, крысы, собаки, обезьяны). Вакуоли появлялись только в лимфоцитах и моноцитах всех видов. Гранулы появлялись только в мононуклеарах и нейтрофилах собак и обезьян и только в мононуклеарах мышей и крыс через 10 и 14 часов после введения препарата животным, соответственно, и исчезали через 2 — 4 недели у мышей, крыс, собак или через 3 — 12 недель у обезьян. Патофизиологическое значение этих эффектов, наблюдающихся и при применении других индукторов интерферона, непонятны. Эти изменения не сопровождались влиянием на остальные гематологические показатели и не ассоциировались ни с какими побочными эффектами[32].
В небольшом исследовании, включавшем 14 пациентов, которым назначался тилорон, у двух из них препарат вызвал ретинопатию и кератопатию. Хотя острота зрения не уменьшилась, а эффекты были постепенно обратимы после прекращения терапии, авторы исследования указывают на потенциальную опасность препарата для здоровья.[33][34]
В экспериментах на животных эффективность препарата обусловлена увеличением продукции интерферона, однако доза, при которой оно наблюдалось у крыс, составляла не менее 150 мг/кг в день[35]. Эквивалентная эффективная доза для человека, в таком случае, может составить около 1,7 грамм в день[36], что примерно в 10-30 раз больше той, которая рекомендуется производителем.
По состоянию на апрель 2009 года, в каталоге MEDLINE зарегистрировано лишь одно[37] рандомизированное исследование с применением тилорона, выполненное в 1981 году. Исследование посвящено изучению ряда лекарственных средств для лечения рака молочной железы с метастазами. В этом исследовании при применении тилорона показатели выживаемости были наименьшими из всех исследованных лекарственных средств[38].
Лекарственные взаимодействия тилорона с другими средствами систематически не изучались. Известно, что тилорон[39], как и другие индукторы интерферона[40] способен снижать активность ферментной системы — цитохрома Р450. Этот эффект обусловлен, по-видимому, самим индуцируемым интерфероном, поскольку показано аналогичное снижение активности ряда изоформ CYP при непосредственном введении интерферона[41][42]. Таким образом, при назначении тилорона следует считаться с возможностью снижения скорости цитохром-P450 опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов и, возможно, соответствующим образом корректировать их дозировку и/или режимы введения. Так, совместное применение тилорона (Амиксин) и метронидазола позволило существенно снизить частоту и силу проявления побочных эффектов, связанных с гепатотоксичностью метронидазола[43]. Этим же механизмом, вероятно, обусловлена антимутагенная и антиканцерогенная активность тилорона[44][45].
Многие препараты метаболизируются и инактивируются в организме путём ацетилирования. Скорость ацетилирования определена во многом генетически, а также может варьировать под воздействием других препаратов. Коль скоро тилорон проходит процессинг в эндоплазматическом ретикулуме, где присутствует ацетилтрансфераза, то не исключено влияние его на ацетилирование. Изучалась возможная связь между применением тилорона и процессом ацетилирования модельного вещества прокаинамида на крысах. Предварительное употребление тилорона приводит к увеличению на треть скорости ацетилирования[46], что может требовать дополнительной коррекции в дозах препаратов, которые потенциально подвержены ацетилированию, такие как сульфаниламидные препараты, противотуберкулезные (фтизопирам, изониазид) и другие.
Регистрации тилорона в СНГ в качестве терапевтического препарата предшествовал ряд клинических испытаний.
В доступных on-line научных публикациях есть сообщение о единственном рандомизированном исследовании эффективности амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей, которое проведено в 2001 году. У детей с осложнёнными формами ОРВИ, получавших 0,06 г амиксина на фоне антибиотикотерапии, наблюдалось сокращение продолжительности симптомов интоксикации в 2,5 раза и сроков выздоровления в 2 раза. Однако результаты опубликованы в нереферируемом ВАКом Русском медицинском журнале. Исследование опубликовано тремя соавторами из Российского государственного медицинского университета, Института вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского и Научного центра здоровья детей. В нём принимали участие 180 детей старше 7 лет, больные гриппом или ОРВИ. Терапевтическое действие амиксина при неосложнённых формах ОРВИ выражалось в достоверном уменьшении длительности периода интоксикации и катаральных явлений. В процессе терапии у всех больных авторами отмечена хорошая переносимость амиксина. Ни в одном из случаев не было выявлено нежелательных явлений. (Авторы не указывают, каких именно нежелательных явлений не было выявлено; если речь идет о нежелательных явлениях как таковых, а не только о НЯ, потенциально связанных с препаратом, полное отсутствие НЯ у 180 обследуемых больных детей позволяет высказать предположение о недостаточно тщательной регистрации информации о безопасности; в частности, статья не содержит сравнения частоты НЯ в группе плацебо с НЯ в группе тилорона[47]).
Препарат амиксин был протестирован на медицинском персонале в Боткинской клинической больнице (Москва, Россия) в целях профилактики ОРВИ. Применение препарата снизило частоту проявнений сиптомов ОРВИ в 3,4 раза[48].
После 2001 года опубликован ряд статей о проведённых в России и на Украине клинических испытаниях тилорона. Общими признаками этих исследований являются небольшое количество наблюдений, отсутствие рандомизации и плацебо-контроля и/или использование нестандартных критериев эффективности (например, когда эффективность лекарства при лечении вирусной инфекции оценивается по субъективному показателю — самочувствию, а не по объективному — вирусологическому анализу)[49][50][51].
Примером одного из клинических исследований, проведённых в странах бывшего СССР, является исследование, посвящённое изучению интерферонового статуса у больных неспецифическим язвенным колитом. В этом исследовании участвовало 113 пациентов, распределённых на 4 группы, лишь одна из которых получала амиксин. На основании результатов этого исследования сделан вывод, что тилорон оказывает нормализующее действие на интерфероновый статус больных.[49]
Две статьи посвящены терапевтическому эффекту препарата лавомакс при лечении урогенитальных инфекций[52] и цистита[53]. Наблюдалась ускоренная на треть элиминация бактерий и симптомов цистита. Исследование проводилось без плацебо-контроля, в рамках которого находится наблюдаемый эффект.
Результаты проведенных в некоторых медицинских вузах Украины исследований опубликованы не в научной медицинской периодике, а на медицинских сайтах с пометкой «на правах рекламы»[54].
В экспериментах на животных введение тилорона вызывает увеличение выработки клетками организма интерферонов — белков, играющих важную роль в формировании противовирусного и противоопухолевого иммунитета, что определило главный спектр терапевтической активности препарата[55][56]
В культуре клеток (in vitro) тилорон подавляет синтез вирусных белков и нуклеиновых кислот, но только при наличии препарата в культуре[57][58]. При этом в культуре фибробластов легкого и лейкоцитов человека он индуцирует небольшие, но значимые титры интерферона[59]. В опытах на мышах он подавляет клеточный иммунитет, но стимулирует гуморальный[60]. Он изменяет соотношение между T- и B-лимфоцитами[61], что может быть использовано для поддерживающей терапии при трансплантациях[62]. Тилорон увеличивал продолжительность жизни животных с привитой карциносаркомой[63] и облучённых животных[64]. Он также обладает противовоспалительной активностью[62], по-видимому, не связаной со стимуляцией выработки интерферона[65] (возможно, она опосредована холинергическим противовоспалительным каскадом[66], поскольку он воздействует на α7 н-холинорецепторы[67][68] и подавляет синтез воспалительных цитокинов[69]). Оказывает противоишемическое действие: при введении за 24 часа до эксперимента снижает объём поражения мозга у самцов крыс[70]. Кроме того, эксперименты на мышах показывают, что тилорон может иметь антифиброзные свойства[71].
Тилорон является первым из описанных пероральным эффективным низкомолекулярным индуктором интерферона[10][72]. Индуцирует выработку интерферонов 3 основных классов — α (альфа), β (бета) и γ (гамма). Основными продуцентами интерферонов являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты и гранулоциты. Проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует образование интерферонов в клетках нейроглии и нейронах мозга. После перорального приема препарата продукция интерферонов распределяется по схеме: кишечник → печень (через 4-6 часов) → кровь (через 20-24 часа) → легкие, селезенка, мозг и другие ткани (через 48 часов). Показано[53], что тилорон приводит к заметному и достоверному увеличению титров интерферона.
В культуре клеток bsc-1 (интерферон-чувствительная линия) тилорон в концентрации 10 мкг/мл ингибировал подобно цитозину арабинозиду, но сильнее последнего, синтез вирусных (вирус простого герпеса и вирус везикулярного стоматита) белков и нуклеиновых кислот, причем действие препарата не отмечалось, если культуру отмывали от препарата за 24 часа до заражения вирусом[57][58].
Введение тилорона защищало мышей от летальных доз Francisella tularensis, повышало выживаемость при инфицировании сублетальными дозами Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium lepre и Salmonella enteritidis[73][74][75]. Доказана эффективность тилорона при системных микозах, вызванных дрожжевыми (Candida albicans) и плесневыми (Aspergillus) грибами[76].
Тилорон (30 — 60 мг/кг, i.p., ежедневно, оптимальная доза (оптим.) — 30 мг/кг) в 8 раз увеличивал среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ) с привитой асцитной карциносаркомой 256 (ascitic Walker 256 carcinosarcoma), при том, что рифампицин (10 — 100 мг/кг, оптим. 100 мг/кг) и polyI-polyC (индуктор интерферона, 5 — 20 мг/кг, оптим. 10 мг/кг) обеспечивали только 2.25 и 2-кратное увеличение СПЖ, соответственно[63].
Тилорон в дозе 200 мг/кг (интрагастрально) введенный за 18 часов до рентгеновского облучения (дозы составили 450, 550 и 700 Р) обеспечивал защиту 100, 65 и 30 % мышей BALB/c при 85, 35 и 5 % выживания в контроле, соответственно, и значительно повышал количество розетко-образующих спленоцитов после облучения 60Co-γ излучением (0.7 рад/мин, 700 рад)[64].
Согласно информации из вкладышей к выпускаемым на основе тилорона препаратам («Тилорон», «Лавомакс» и «Амиксин»), препарат у взрослых показан при вирусном гепатите А, В, С; герпетической и цитомегаловирусной инфекции; в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), урогенитального и респираторного хламидиоза; при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ. У детей старше 7 лет показан для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ. Комплексную терапию нейровирусных инфекций следует проводить под наблюдением врача.
В Российской Федерации зарегистрированы лекарственные препараты тилорона — Амиксин, Лавомакс, Тилаксин, Тилорон[4]. На Украине препараты Амиксин и Лавомакс с действующим веществом тилорон зарегистрированы Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения[77]. В Казахстане тилорон зарегистрован под двумя торговыми наименованиями (Амиксин, Лавомакс)[6].
Компания-производитель препарата Амиксин, продвигая его на украинский и российский рынки, активно использует средства массовой информации. Однако данные, публикуемые СМИ, не всегда соответствуют данным научных исследований. Например, утверждение о том, что «особенностью АМИКСИНА является практически полное отсутствие серьёзных побочных реакций»[78], противоречит сведениям, полученным в ходе изучения препарата (см. раздел Исследования).
Лавомакс.