Chefeat.ru

Здоровое питание

Эндофенотип

24-07-2023

В медицине, Эндофенотип — промежуточная особенность, лежащая на полпути между генетическими предпосылками сложного заболевания и собственно комплексом симптомов. Концепция эндофенотипа была создана с целью разделения сложных расстройств, прежде всего психических, на более простые, стабильные и точно измеряемые промежуточные проявления, имеющие доказанную генетическую связь с заболеванием.[1]

Словосочетания «биологический маркер», «субклиническая черта», «маркер предрасположенности» и «когнитивный маркер» по смыслу близки к понятию «эндофенотип», но не делают упора на четко прослеживаемую генетическую зависимость.

Содержание

Определение

Для точного определения понятия «эндофенотип» Gottesman et al. используют[1] пять пунктов. Первые четыре пункта были предложены группой ученых в 1986 г. для точной идентификации маркеров в психиатрической генетике.[2] Пятый пункт предложен другой группой в целях выделения эндофенотипов заболеваний, для которых свойственен сложный характер наследования.[3]

  1. Эндофенотип ассоциирован с заболеванием в популяции;
  2. Эндофенотип наследуется;
  3. Эндофенотип изначально независим от состояния, то есть отмечается независимо от того, находится ли человек в активной фазе заболевания;
  4. Внутри семей отмечается косегрегация эндофенотипа и заболевания;
  5. Эндофенотип, отмеченный у больного члена семьи, обнаруживается у здоровых членов чаще, чем в общей популяции.

История

Некоторые психические расстройства возникают вследствие сложного сочетания генетических вариаций, часть которых может возникать впервые у конкретного больного и быть уникальной.[4] При этом также высока роль факторов внешней среды. Еще в начале XX века зародилась теория о взаимодействии генов со средой в патогенезе различных заболеваний. В 1965 году Дуглас Фальконер предложил многофакторную модель развития диабета и других сложных «не-менделевских» заболеваний.[5] Согласно этой модели, болезнь развивается, когда вклад генетических и внешних факторов превышает некий порог.

В 1967 году идея Фальконера легла в основу полигенной теории шизофрении.[6] Примерно в то же время стало очевидно, что классификация психических заболеваний на основании синдромальных описаний явно не способствует раскрытию их генетических корней. В начале 1970х годов Гёттесман и Шилдс использовали термин «эндофенотипы» для обозначения «внутренних фенотипов», которые можно наблюдать под микроскопом либо обнаружить с помощью методов биохимии.[7][8] Термин был позаимствован из статьи Джона и Льюиса,[9] в которой авторы пытались с помощью нового понятия объяснить концепции эволюции и энтомологии. Джон и Льюис писали, что географическое распределение кузнечиков является функцией от некоего признака, незаметного в «экзофенотипе» насекомых — этот признак был «эндофенотипом, не наружным и бросающимся в глаза, а внутренним, микроскопическим».

Шизофрения и биполярное расстройство

Шизофрения, по мнению многих исследователей, представляет собой сложный комплекс различных расстройств, и это может затруднять поиск генетических факторов. Наиболее яркие психотические симптомы могут быть вызваны многими другими причинами и часто провоцируются внешними факторами. Некоторые из предложенных эндофенотипических проявлений шизофрении встречается также и при биполярном расстройстве, что может говорить об общем континууме, объединяющем эти синдромы.[10]

В качестве возможных эндофенотипов шизофрении предложены:

  • Снижение рабочей памяти.
  • Нарушение преимпульсного ингибирования (PPI), способности организма снижать реакцию испуга на резкое сенсорное воздействие, если оно предварено упреждающим сигналом; Нарушение PPI типично не только для шизофрении.
  • Увеличение боковых желудочков мозга у некоторых больных.[11]
  • Нарушенная способность к плавному слежению глазами за движущимися предметами (англ. smooth pursuit eye movement dysfunction, SPEM dysfunction).[12]

Ведутся исследования конкретных генов, которые могут оказаться связанными с эндофенотипными проявлениями шизофрении:

  • RELN, кодирующий белок рилин, концентрация которого снижена в посмертных образцах мозга больных. Одно исследование говорит об ассоциации вариантов RELN со сниженными показателями вербальной и визуальной рабочей памяти в нуклеарных семьях пациентов.[13] В небольшом исследовании отмечена ассоциация полиморфизма RELN с еще одним предположительным эндофенотипом — увеличением боковых желудочков мозга.[14]
  • FABP7, кодирующий белок, связывающий жирные кислоты в мозге. Связь пока не доказана, однако есть косвенные данные: один SNP гена ассоциирован с шизофренией, а у мышей этот ген ассоциирован с показателями преимпульсного ингибирования.[15]
  • NRG3: в ходе одного исследования показана возможная связь одного SNP с проявлениями бреда при шизофрении.[16][17]
  • NRG1: в одном исследовании отмечается связь двух SNP с нарушенными характеристиками плавного слежения у здоровых военнослужащих.[18]

Сочетание теста на удержание внимания (Continuous Performance Task) с анализом микродвижений глаз и математический анализ полученных данных позволяет, по утверждению Lenzenweger et al., выделить «шизотипическую» группу среди здоровых людей и помочь в поиске генов, обуславливающих дефициты в этих двух возможных эндофенотипных показателях.[19]

Несколько более частое содержание антител к тиреопероксидазе у пациентов с биполярными расстройствами и их дискордантных по болезни близнецов (27 % против 17 % у здоровых людей) наводит некоторых исследователей на предположение о том, что аутоимунный тиреоидит может быть одним из эндофенотипов, связанных с предрасположенностью к этому психическому расстройству.[20]

Проблемы

При поиске эндофенотипов особую сложность представляют внешние факторы, в особенности действие медикаментов. Так, показано, что нейролептики уменьшают объём и вес мозга у макак,[21] значительно снижая число астроцитов и олигодендроцитов. Подобное действие может быть источником ложных находок ввиду того, что многие исследования проводятся посмертно на образцах мозга пациентов, длительно получавших медикаменты. В 1960-е годы внимание исследователей привлек феномен «розового пятна» при хроматографическом анализе мочи больных шизофренией, предположительно связанный с наличием диметоксифенилэтиламина, но в итоге оказалось, что и метаболиты нейролептика хлорпромазина, и даже чая, могут давать схожий эффект.[22]:189

Другие состояния

При исследованиях людей, совершающих попытки самоубийства, также используется концепция эндофенотипа. Предложенное эндофенотипное проявление — импульсивно-агрессивное поведение (IAB), измеряемое по опроснику оценки враждебности Бёсса-Дёрки (англ. Buss-Durkee Hostility Inventory). Ген, который может быть связан с этим показателем — 5-HT1B, кодирующий один из рецепторов серотонина, уже известный своей возможной ролью в агрессивных проявлениях.[23]

Предпринимаются попытки связать вариации генов, ассоциированных с риском алкоголизма, с изменениями метаболитов мозга, обнаруживаемыми в исследованиях с использованием магниторезонансной спектроскопии, и таким образом обнаружить эндофенотипы этого расстройства.[24]


Это заготовка статьи по генетике. Вы можете помочь проекту, исправив и дополнив её.
Это заготовка статьи по психиатрии. Вы можете помочь проекту, исправив и дополнив её.

Литература

  • «Руководство по нейропсихиатрическим биомаркерам, эндофенотипам и генам: том 1 из 4: Нейропсихологические эндофенотипы и биомаркеры». Под редакцией Михаила Рицнера. / Michael S. Ritsner The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes: Volume I: Neuropsychological Endophenotypes and Biomarkers. — Berlin: Springer, 2009. — ISBN 1-4020-9463-9
  • «Руководство по нейропсихиатрическим биомаркерам, эндофенотипам и генам: том 2 из 4: Нейроанатомические и нейровизуальные эндофенотипы и биомаркеры». Под редакцией Михаила Рицнера. / Michael S. Ritsner The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes: Volume II: Neuroanatomical and Neuroimaging Endophenotypes and Biomarkers. — Berlin: Springer, 2009. — ISBN 1-4020-9830-8

Примечания

  1. ↑ The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions». Am J Psychiatry 160 (4): 636–45. PMID 12668349.
  2. ↑ Gershon ES, Goldin LR (August 1986). «Clinical methods in psychiatric genetics. I. Robustness of genetic marker investigative strategies». Acta Psychiatr Scand 74 (2): 113–8. PMID 3465198.
  3. Psychiatric genetics: search for phenotypes». Trends Neurosci. 21 (3): 102–5. PMID 9530915.
  4. Strong association of de novo copy number mutations with sporadic schizophrenia». 10.1038/ng.162. PMID 18511947.
  5. ↑ FALCONER, D. S., 1965 The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives. Ann. Hum. Genet. 29: 51-76.
  6. ↑ Gottesman II, Shields J (July 1967). «A polygenic theory of schizophrenia». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 58 (1): 199–205. PMID 5231600.
  7. ↑ Gottesman II, Shields J: Schizophrenia and Genetics: A Twin Study Vantage Point. New York, Academic Press, 1972
  8. ↑ Gottesman II, Shields J (January 1973). «Genetic theorizing and schizophrenia». Br J Psychiatry 122 (566): 15–30. PMID 4683020.
  9. Chromosome variability and geographical distribution in insects: chromosome rather than gene variation provide the key to differences among populations. Science 1966; 152:711-721
  10. ↑ Akiskal, Hagop S. The overlap of affective and schizophrenic spectra. — Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2007. — ISBN 0-521-85858-5
  11. Regional brain morphometry in patients with schizophrenia or bipolar disorder and their unaffected relatives». 10.1176/appi.ajp.163.3.478. PMID 16513870.
  12. Refining the predictive pursuit endophenotype in schizophrenia». 10.1016/j.biopsych.2007.06.004. PMID 17662963.
  13. Replication of linkage on chromosome 7q22 and association of the regional Reelin gene with working memory in schizophrenia families». 10.1038/sj.mp.4002047. PMID 17684500.
  14. Polymorphisms in genes involved in neurodevelopment may be associated with altered brain morphology in schizophrenia: Preliminary evidence». 10.1016/j.psychres.2007.08.011. PMID 19054571.
  15. Fabp7 maps to a quantitative trait locus for a schizophrenia endophenotype». 10.1371/journal.pbio.0050297. PMID 18001149.
  16. 10.1016/j.ajhg.2008.12.005. PMID 19118813.
  17. Schizophrenia symptom linked to gene mutation - By Sam Ohmer 2/26/09
  18. Schizophrenia-Related Neuregulin-1 Single-Nucleotide Polymorphisms Lead to Deficient Smooth Eye Pursuit in a Large Sample of Young Men». 10.1093/schbul/sbp150. PMID 19965935.
  19. Resolving the latent structure of schizophrenia endophenotypes using expectation-maximization-based finite mixture modeling». 10.1037/0021-843X.116.1.16. PMID 17324013. Обзор: Движения глаз, внимание и риск шизофрении.
  20. Is autoimmune thyroiditis part of the genetic vulnerability (or an endophenotype) for bipolar disorder?». 10.1016/j.biopsych.2006.08.041. PMID 17141745.
  21. The influence of chronic exposure to antipsychotic medications on brain size before and after tissue fixation: a comparison of haloperidol and olanzapine in macaque monkeys». 10.1038/sj.npp.1300710. PMID 15756305.
  22. ↑ Healy, David The Creation of Psychopharmacology. — Cambridge: Harvard University Press, 2004. — ISBN 0-674-01599-1
  23. The effect of genetic variation of the serotonin 1B receptor gene on impulsive aggressive behavior and suicide». 10.1002/ajmg.b.30521. PMID 17510950.
  24. Proton magnetic resonance spectroscopy in alcohol use disorders: a potential new endophenotype?». 10.1111/j.1530-0277.2008.00695.x. PMID 18540913.

Ссылки

  • С сайта Schizophrenia Research Forum:
    • Neurocognitive Endophenotypes in Schizophrenia—A Research Roundup. Архивировано из первоисточника 23 марта 2012. Проверено 22 декабря 2008. (англ.) — «Нейрокогнитивные эндофенотипы шизофрении — обзор исследований.» 19 февраля 2008 года.
    • WCPG Cagliari: Taking Aim at Endophenotypes. Архивировано из первоисточника 23 марта 2012. Проверено 22 декабря 2008. (англ.) — отчёт с Мирового Конгресса Психиатрической Генетики
    • Live Discussion: Identifying Phenotypes and Endophenotypes in Schizophrenia (Psychosis) Research. Архивировано из первоисточника 23 марта 2012. Проверено 22 декабря 2008. (англ.) — запись дискуссии «обнаружение фенотипов и эндофенотипов шизофрении и психозов». 10 января 2006 г.
    • Study Finds Poor Eye Movement and Attention Predict Schizophrenia Risk. Архивировано из первоисточника 23 марта 2012. Проверено 22 декабря 2008. (англ.), 20 марта 2007 г. Перевод: Движения глаз, внимание и риск шизофрении — neuroscience.ru.

Эндофенотип.

© 2014–2023 chefeat.ru, Россия, Челябинск, ул. Речная 27, +7 (351) 365-27-13